什么是铁死亡？铁死亡（Ferroptosis）首次发表于2012年，是一种依赖于铁的细胞程序性死亡方式，该过程与氧化应激、脂质过氧化及细胞内铁代谢密切相关。目前，许多疾病已被发现与铁死亡有关，因此铁死亡相关的蛋白质也成为潜在的治疗靶点。

细胞的脂质组成及其摄取、合成、储存和分解机制会影响细胞对铁死亡的敏感性，因此，研究脂质代谢相关机制及其关键酶为肿瘤、心血管和代谢等领域的铁死亡相关疾病提供了新的研究方向。

在铁死亡过程中，脂质过氧化起着核心作用。过氧化损伤会产生潜在毒性的脂质氢过氧化物（LOOH），其积累会损害细胞的结构与功能。脂质过氧化物是由脂质、氧气与铁之间的化学反应生成的，膜结构中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）形成的过氧化物被认为是驱动铁死亡的主要原因。

铁死亡的发生可分为三个阶段：（1）过氧化的起始阶段：膜结构中的PUFAs通过弱键链接发生过氧化并形成自由基。（2）过氧化的传播阶段：新形成的自由基会诱导周围的磷脂（PLs）形成新的自由基，实现链式反应，最终导致细胞膜结构的破坏和细胞死亡。（3）过氧化的终止阶段：当没有更多可供氧化的脂质时，或者抗氧化剂捕获过氧化的脂质自由基时，过氧化的传播被终止。

参与铁死亡的主要酶家族中，脂质的合成、转运和降解代谢均会影响铁死亡的敏感性和发生过程。一系列参与脂质代谢的酶在促进脂类氧化的同时，也参与细胞铁死亡的过程。比如，ACSL家族的膜磷脂氧化关键步骤在于将脂肪酸转化为脂酰辅酶A和PUFA-磷脂，其中ACSL4和LPCAT3在此过程中发挥重要作用。

此外，NOX家族的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）能利用NADPH催化生成超氧化物，对细胞增殖、迁移及死亡等过程起到关键作用。NOX与膜脂过氧化存在密切关系，其抑制剂在多种情况下表现出显著的铁死亡抑制效果。

ALOX家族的花生四烯酸脂氧合酶能够催化多不饱和脂肪酸及其代谢产物的过氧化，进而引起细胞膜的损伤和铁死亡。许多研究显示这些酶与铁死亡密切相关，这使得ALOX酶成为铁死亡研究中的重要靶点。

POR家族的P450氧化还原酶在铁死亡过程中也发挥着重要作用，其能够催化多不饱和脂肪酸的氧化反应，成为铁死亡发生的主要驱动因素之一。

总之，这些酶不仅在脂质过氧化中发挥重要作用，而且对细胞的铁死亡敏感性具有决定性影响。了解这些酶的功能与调控机制将对于开发新的治疗策略具有重要的意义。

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